2023AACR|青煜醫(yī)藥在2023年美國癌癥研究協(xié)會(huì)公布兩項(xiàng)最新研究成果

2023年4月，青煜醫(yī)藥在美國癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上，以壁報(bào)形式公布了EED小分子抑制劑BR1733的最新研究進(jìn)展和基于腫瘤特異性表達(dá)的E3 ligase開發(fā)靶向蛋白降解PROTAC分子的最新研究進(jìn)展，BR1733是公司自主研發(fā)的高效、高選擇性的口服EED抑制劑，目前處于一期臨床試驗(yàn)中。

EED抑制劑BR1733的最新研究成果

EED是多梳蛋白抑制復(fù)合物2（Polycomb repressive complex 2，PRC2）的重要組成蛋白。PRC2催化組蛋白H3K27me3的甲基化修飾并抑制包括腫瘤抑制因子在內(nèi)的基因表達(dá)，其異常激活在一些腫瘤（如DLBCL）的生長中起到至關(guān)重要的作用。EED蛋白作為H3K27me3修飾的結(jié)合亞基，對(duì)PRC2的催化活性至關(guān)重要。

BR1733能夠有效阻斷EED與H3K27me3的相互作用，從而抑制PRC2的催化活性。BR1733在不同物種中均表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和安全性，并在多種EZH2激活突變的DLBCL異種移植模型表現(xiàn)出明顯的腫瘤生長抑制作用。我們的深入研究表明，BR1733及其類似物可以：

●上調(diào)p16INK4a，抑制具有SWI/SNF功能缺失突變的實(shí)體瘤的生長。

● 抑制腫瘤內(nèi)新血管的生成，并在HCC等高度依賴血管的實(shí)體瘤異種移植模型中表現(xiàn)出明確的腫瘤生長抑制作用。

這些研究結(jié)果將為具有SWI/SNF功能缺失突變以及高度依賴血管生成的實(shí)體瘤患者提供一個(gè)可供選擇的治療方法。

基于腫瘤特異性E3 ligase的PROTAC分子的研究成果

靶向蛋白質(zhì)降解（targeted protein degradation）技術(shù)是一種新穎的腫瘤治療方法。作為異雙功能分子，PROTAC的一端連接E3連接酶的配體，另一端連接靶蛋白的配體，中間通過合適的linker相連。PROTAC分子在體內(nèi)可以將靶蛋白募集至E3連接酶，通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）誘導(dǎo)靶蛋白泛素化以及隨后的降解，進(jìn)而達(dá)到治療疾病的作用。迄今報(bào)道的PROTAC分子大多利用CRBN和VHL等E3 連接酶，這些E3連接酶在腫瘤和正常組織中均普遍表達(dá)。當(dāng)靶蛋白對(duì)正常組織功能也很重要時(shí)，容易引發(fā)了潛在的毒性問題。因此，利用腫瘤特異性E3連接酶開發(fā)PROTAC分子可以提供良好的選擇性并降低潛在的毒性。

我們選取WD40家族蛋白Fbxw7的R465C熱點(diǎn)突變作為腫瘤細(xì)胞特異性表達(dá)的E3 ligase開展藥物研發(fā)。該熱點(diǎn)突變在結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌患者中占比約1.92%和2.98%。首先，我們利用公司自主開發(fā)的技術(shù)驗(yàn)證了Fbxw7可以降解多種非底物蛋白，是具有廣泛降解譜的E3 連接酶。接下來，我們表達(dá)和純化得到了Fbxw7 R465C靶蛋白，開發(fā)并優(yōu)化了適合高通量篩選的實(shí)驗(yàn)方法，并通過篩選得到高選擇性的小分子化合物。該類化合物與Fbxw7 R465C的特異性結(jié)合在X射線晶體學(xué)中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。藥化團(tuán)隊(duì)對(duì)該類化合物進(jìn)行了優(yōu)化并合成了一系列PROTAC分子。與傳統(tǒng)的PROTAC分子相比，基于該類化合物合成的PROTAC分子可以選擇性地在攜帶Fbxw7 R465C熱點(diǎn)突變的腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)靶向蛋白質(zhì)降解。這類PROTACs分子將為攜帶Fbxw7 R465C突變的癌癥患者提供一種新的治療方法。