2022 AACR Special Conference|青煜醫(yī)藥在2022年美國癌癥研究協(xié)會癌癥表觀遺傳學(xué)特別會議上公布 EED小分子抑制劑最新研究進展

2022年10月7日，青煜醫(yī)藥在2022年美國癌癥研究協(xié)會癌癥表觀遺傳學(xué)特別會議（AACR Special Conference: Cancer Epigenomics 2022）上，以壁報形式公布了EED小分子抑制劑在SWI/SNF功能缺失及高度依賴血管生成的實體瘤中機制機理的最新研究進展。此研究為公司自主研發(fā)的高效、高選擇性的口服EED抑制劑針對實體瘤的適應(yīng)癥擴展提供了方向。

Polycomb repressive complex 2 (PRC2) 復(fù)合物催化H3K27me3表觀遺傳標(biāo)記的形成并抑制包括腫瘤抑制因子在內(nèi)的基因表達。過度活化的PCR2復(fù)合物，包括其催化亞基EZH2的激活突變，會促進DLBCL等腫瘤的進展。SWI/SNF 復(fù)合體是 ATP 依賴性染色質(zhì)重塑復(fù)合物，可打開染色質(zhì)且激活相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，并部分拮抗 PRC2 的轉(zhuǎn)錄抑制作用。SWI/SNF 失活突變存在于~20%的腫瘤中，并與腫瘤進展有關(guān)。研究表明，PRC2對SWI/SNF 失活突變腫瘤的增殖很重要，EZH2抑制劑Tazemetostat被FDA批準(zhǔn)用于治療SWI/SNF亞基SMARCB1/INI1缺失的上皮樣肉瘤。

EED蛋白作為PRC2復(fù)合物的重要組成蛋白及H3K27me3結(jié)合亞基，對其活性至關(guān)重要。使用青煜科學(xué)家研發(fā)的EED抑制劑BR1763，我們研究了可以預(yù)測EED抑制劑是否可以作用于SWI / SNF 失活的實體瘤細胞的生物標(biāo)志物。通過分析BR1763處理細胞的基因表達譜，我們發(fā)現(xiàn)CDKN2A/p16INK4a上調(diào)是細胞對EED抑制劑敏感的關(guān)鍵因素。機制機理研究還證實， EED抑制劑的確在敏感細胞株中上調(diào)了p16INK4a，并通過抑制Rb的磷酸化誘導(dǎo)細胞衰老。 我們的數(shù)據(jù)還表明，DNA去甲基化酶TET1的缺失可能導(dǎo)致p16INK4a啟動子上的CpG高甲基化，從而導(dǎo)致對PRC2 / EED抑制的抵抗。上述研究闡明了使用EED抑制劑治療實體瘤的可能方向，其結(jié)果以海報形式發(fā)表在AACR 2022上。

腫瘤相關(guān)的血管生成在高度依賴血管的腫瘤進展中起著至關(guān)重要的作用，如肝細胞癌，卵巢癌，肺癌，頭頸癌等。臨床研究表明，肝癌細胞上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）的表達，從而誘導(dǎo)上皮細胞增殖和遷移。然而，在表觀遺傳層面，肝癌中VEGFA過表達和血管生成的機制尚未完全闡明。

在文獻中，PRC2的催化亞基EZH2已被證明可以促進人卵巢癌中的血管生成。青煜的科學(xué)家們進一步闡明了EED抑制劑BR1763在HCC細胞系或異種移植模型中的作用機理。BR1763通過上調(diào)抗血管生成因子如VASH1和TIMP3從而在體外和體內(nèi)模型中表現(xiàn)出來對血管形成的明顯抑制作用。同時，BR1763還下調(diào)了多種HCC細胞系中的VEGFA分泌，并且在不直接殺傷細胞的情況下在HCC異種移植模型中表現(xiàn)出了良好的療效。此研究為高度依賴血管生成的實體瘤患者提供了一個可供選擇的治療方法。